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夏家輝院士:中國醫學遺傳學的奠基者

作者:admin 更新時間:2019年07月05日 08:06:45

  1937年2月6日,夏家輝出生于湖南省桃江縣武潭鎮石橋村一個農民家庭,又名茂松。在農村度過了青少年期的夏家輝,養成了勤勞吃苦的品德,對農村、對勞動人民懷抱著深厚的感情。1957年,他以優異成績考入湖南師范學院生物系,步入了浩瀚的知識殿堂。他有如蜜蜂采花,貪婪地吸吮著科學知識。


  1958年,系里組織學生大搞科學研究。夏家輝擔任了年級滅蚊科研小組組長,實踐中他初步懂得了科研計劃的制訂不能搞“少數服從多數”;他隨傅伯老師進行的“岳麓山區主要蚊種及其生活習性的調查研究”也取得了豐碩的成果,還加入了中國共青團,并出席了“湖南省青年第二次社會主義建設積極分子大會”。1959年在向國慶十周年獻禮時,他和陳鳳瓊共同總結發表了《滅蚊研究報告》等4篇論文。在蚊種鑒定中,他在傅伯老師帶領下鑒定了一種在長沙未曾報道過的“林氏按蚊”的一只雌蚊。它的特征是在后腿股節有一寬白斑,占股長的l/5。在標本制作中。傅老師不慎將這只唯一的雌蚊后腿丟失。傅老師惋惜地對他說:“作為一個新報道的蚊種,必須保存一個完整的標本。這個標本少了一只后腿,我們就不能將這個蚊種作為新的發現寫入論文中,因為論文發表前教研室和系還會派人專門審查論文和標本的。”夏家輝聽后,立即用一根繩子將鑒定蚊種的實驗桌周圍圈了起來,并注明任何人不得入內。然后,利用課余時間,來這里在地上逐塊逐塊地尋找蚊子腿,整整找了三天,終于找回了這只蚊腿,并用阿拉伯樹膠小心翼翼地將這只蚊腿粘在原“林氏按蚊”的標本上。當系副主任尹長民老師審查論文和標本時發現這只按蚊標本后腿的基部多了一個白點,并獲悉了事情的來龍去脈后,高興地笑了,十分欣賞夏家輝這種“鍥而不舍”的精神。畢業前夕,尹長民老師在自己的書房里對夏家輝說:“我決定介紹你到湖南醫學院盧惠霖教授那里去工作,因為盧教授幾次找我,希望介紹一位能從事科研的人給他當助手,我想你是最好的人選。他們的條件好,我相信你一定能在盧教授的指導下做出成績來。”


  1961年9月,夏家輝成了湖南醫學院生物學教研室的一名助教,并和全組人員一起在盧惠霖教授的指導下學習孟德爾、摩爾根學說。盧教授親自授課,每天2~3節課。每周至少考試一次。到學習的中后期,大部分人多在60分左右,唯有他和廖玉蘭老師的考試成績每次都在90分以上。他當時總結了自己的學習經驗:“掌握孟德爾遺傳學的關鍵就是要徹底弄清楚‘減數分裂’,因為同源染色體在減數分裂中必須分開,這就是分離定律的基礎;不同源的染色體在減數分裂中可分可合,這就是自由組合定律的基礎;同一條染色體上的基因,在減數分裂中隨著染色體的傳遞而聯合遺傳,這就是連鎖定律的基礎;同對染色體在減數分裂中可以發生交換,從而導致同一條染色體上基因之間連鎖關系的改變,這就是交換定律的基礎。因此,無論遇到什么考題,只要將基因與染色體在一起進行繪圖分析,就能迅速得到答案。”


  在隨后的色盲的群體和家系調查以及植物的無性雜交試驗中,夏家輝均表現出了特別吃苦耐勞的精神和能完全獨立從事科研的能力,取得預料之外的進展,使該課題被批準列為國家科研任務,深得教研室主任盧惠霖教授的贊賞。1964年秋的一天下午,盧老找他談話:“經過3年多的觀察,我認為今后我們教研室遺傳組的科研看來只能由你來承擔了。”可正當他們著手這方面科研計劃的制訂時,史無前例的“文化大革命”發生了。


  1972年,對35歲的夏家輝來說可是個重要的開端。這年6月,他懷著對“文化大革命”敢怒而不敢言的厭惡心理一頭鉆進了圖書館。一天,他看到了一篇題為《國外遺傳學研究動態》的文獻綜述,文中列舉了包括菲律賓在內的一些國家進行的“綠色革命”取得了成功,使小麥增產二到三成。夏家輝的心此時被極大地震撼了,一股巨大的沖動使他再也按捺不住了,就在造反派的眼皮底下,他從學校廢品庫要了一臺舊冰箱、一臺舊烤箱和一臺舊離心機,用瓶底刻有“us”的玻璃小瓶開始了細胞培養工作。


  從此,四樓簡陋的實驗室成了夏家輝的家。


  一條染色體


  1972年,當科技園地尚處一片荒蕪之時,夏家輝和同事即在當時湖南醫學院院長李庭植的支持下,頂住各方壓力,開展了醫學細胞遺傳學的研究。1971年,瑞典科學家卡氏發現的人類染色體顯帶技術。成為人類與醫學細胞遺傳學發展史上的里程碑,開拓了現代人類與醫學細胞遺傳學的新起點。夏家輝只好急起直追,與臨床相結合,開展醫學細胞遺傳學研究。


  1973年春,為建立人體骨髓和外周血的常規染色體技術,夏家輝夜以繼日地進行著實驗。由于摸索了兩個多月的外周血淋巴細胞培養和染色體制備技術,不但沒有做出染色體,而且還鬧出了將一小堆、一小堆的桿菌當成染色體的笑話。當時領導勸他停止實驗,他卻要堅持做下去。他分析了失敗的原因是自己所用的植物血凝素(pHA)是從當地的四季豆中提取的。為使實驗成功,他托人從廣州購回了“雞子豆”,提取出其中的pHA。為了搶時間,而又不增加病人的痛苦,他用培養基沖洗醫生抽完骨髓后的針頭所得的骨髓細胞來培養并制備染色體。在一個星期六的夜晚,9歲的女兒陪著他做實驗。已是凌晨4點多鐘了,女兒再也堅持不住了,看到爸爸每做一步實驗,她都要問:“爸爸,做出來了沒有?”爸爸說:“快了,快了!”當天剛蒙蒙亮的時候,第一張玻片標本從染色缸中取了出來,放在顯微鏡下一看,夏家輝一聲高叫:“出來了,出來了,染色體做出來了!”坐在桌對面的女兒也跳了起來,爭著去看顯微鏡。領導、同事們聞訊趕來,大家在顯微鏡下認真、仔細地觀察。只聽兩位老教授感慨不已:“我們教了幾十年的生物學,終于第一次看到了人的染色體!”


  常規染色體技術建立后,夏家輝緊接著開始了人類染色體e顯帶技術的研究。當時,他按照國外的經驗進行實驗,但經過10多次嘗試都未獲得滿意結果。一天,天氣極其悶熱潮濕,他完成一批染色體標本制作后,已到午餐時間,他的小孩正在食堂排隊等他拿飯菜票去買飯菜。離開實驗室之前,為了防潮,他將玻片標本放入溫度75℃的烤箱中,并作了記錄。三個小時后,他返回實驗室,烤箱溫度已降至250C,他作完記錄后按原來的步驟進行染色體顯帶試驗,結果他驚喜地發現,以前多次實驗中出現的異常現象奇跡般地消失了。興奮之余,夏家輝一邊冷靜思考,一邊反復操作,最后終于在一條條染色體上出現了非常清晰的帶紋。夜深了,夏家輝沒有吃飯,一個人關著門在重復顯帶過程,帶紋仍然非常清晰地顯示在染色體上。成功了!他忍不住獨自一人在房間里高聲大叫:“我成功了!”


  這一重大發現,使夏家輝不僅在中國首次成功地引進了人類染色體G顯帶技術,而且改良了這一技術,在世界上首創了75℃烤片法。多年以后他回顧這次實驗的過程對學生說:“從牛頓的萬有引力定律,到當今的科研成功,一切重要的發現都說明一點:科研無小事!你們必須認真觀察和記錄自己實驗中的一切,如果你們忽略了這一點,就不可能做成實驗,更不可能成為一名好的科學研究工作者。”正就是這種勤奮嚴謹的學風,使夏家輝教授在醫學細胞遺傳學領域里縱橫馳騁,取得了一個又一個令人矚目的成果。1974年他們發表了中國人G顯帶染色體模式核型圖;1981年,他們進一步探索人類染色體高分辨顯帶技術,分別于1986年和1990年在世界上發表了1000條帶階段和1200條帶階段的染色體帶逐一命名的人類染色體高分辨模式核型圖,從而使我國在人類染色體高分辨的制備、識別和命名上躍上了世界先進水平。


  1976年,他們將人類染色體c顯帶技術應用于鼻咽癌病因學的研究,發現了一條與鼻咽癌相關的標記染色體der(1)1(1;3)(q44;p11)和染色體脆性部位lq44,該論文于1978年和1988年在《中華醫學》雜志英文版和CancerCenetGytogenel上發表后,有美、英、法、德等14個國家21位學者來函索取論文;法國科學中心主任研究員Guydethe教授為首的法國癌學和生物化學小組專程來長沙訪問了夏家輝教授,在湖南醫科大學進行了三天學術交流。鼻咽癌是我國南方的多發惡性腫瘤,具有家族性和民族高發特性,至今未能找到相關的癌基因。他們的這一發現至今仍然是世界科學家克隆鼻咽癌相關基因的首選位點之一。


  一次起死回生的資助


  1984年12月12日衛生部通知夏家輝,要求其籌建“中國醫學遺傳學國家重點實驗室”,國家計劃投入120萬美元。夏家輝深知這是黨、政府和人民對自己的重托。建室經費是勞動人民的血汗,接受任務的他夜不能寐。因為他深感這一重任的艱巨性和自己肩上擔子的分量。


  為此,在1984年到1985年夏家輝對加拿大、美國15個相關實驗室進行了考察,考察結論是:在細胞遺傳學方面,我們的實驗室已處國際前沿。但在分子遺傳學研究方面至少相差國外10年,夏家輝認識到,在分子遺傳學方面如果我們實驗室沿用外國人現有的研究方法,是趕不上的,是不能完成國家的建室任務的。要趕,首先必須在方法學上有創新。于是,1986年夏家輝提出了將1985年由美國KaryB,MuUis發現的PCR技術(1993年獲諾貝爾化學獎)與80年代初建立的染色體顯微切割技術相結合,建立定點克隆基因的技術,并與博士生鄧漢湘經過一年多的反復思考,于1988年3月向國家提出了基金申請,申請研究經費30萬元,但評審者以“申請經費太大,無力資助”為由,予以否決。當時的同行專家們認為,夏家輝拿了120萬美元,錢夠多了……。可他們哪里知道,這拿的是儀器設備費,科研經費是要靠自己的課題爭取的。以至形成了在1986年至1990年五年內,實驗室的科研課題經費僅僅申請到5萬元的狀況,為此,夏家輝夜不能眠,為了強迫入睡,他最多一次性服19片安定。國內申請失敗,他和學生鄧漢湘只好利用國外的條件于1989年首先在日本建成了該技術,并將其應用于睪丸決定基因的克隆研究。


  在這種極其困難的條件下,夏家輝主動向細胞生物學與遺傳學學科主任王欽南同志作了匯報。在他的幫助下,1991年7月夏家輝邀請了基金委生命科學部副主任趙宗良與他一起參加實驗室第一屆學術委員會成立大會,在會上他們與學術委員會一起對實驗室進行了現場考查,聽取了實驗室建室的工作報告,共同制定了實驗室的研究方向和后五年的研究課題,當了解到在科研課題申請、評審過程中的上述問題后,趙宗良主任說:“這是我們在基金管理上存在的嚴重問題,必須從管理上做好工作,予以糾正。實驗室的基因克隆課題可作為重點項目提出申請,按程序上報、立項。”。


  因此在1993年,實驗室以“人類基因組區段作圖和部分測序(重點項目)”獲國家自然科學基金資助45萬元,使得實驗室分子遺傳學研究工作得以啟動,從而使實驗室走出了困境。


  夏家輝在積極的為實驗室的建設而奔波的同時,也非常注重對跨世紀學科帶頭人的培養與選拔。一次,他主動向羅嘉典校長提出了培養和選擇接班人的計劃。羅校長對他說:“開玩笑,你自己50歲不到,培養接班人還早著呢!”他說:“我確實是真心實意的。”接著他向校長講述了一個使自己醒悟的故事:這次赴衛生部匯報有關建立重點實驗室的計劃途中,在北京車輛頻繁穿梭的米市大街,他正在聚精會神的想擇機橫穿馬路,一個跟在其后約有三分鐘的小學生突然叫他:“爺爺,您能不能帶我過馬路?”聽到這一聲叫,夏家輝猛覺一驚:我已老了!童言無忌,一個陌生的孩子叫我爺爺,肯定是我的長像、一舉一動已經是爺爺了。他感到自己的研究生涯已過旺盛之年了。他說:“為了不負黨和人民的重托,把醫學遺傳學國家重點實驗室建成能代表國家參與國際競爭的實驗室,我必須現在就著手選拔和培養接班人。”夏家輝的一番肺腑之言,立即博得了羅校長的贊賞與支持。為此,他相繼將30余位研究生推向了國際舞臺,讓他們在激烈的國際競爭中鍛煉成長。1991年,該室畢業的研究生余穗、鄧漢湘、張灼華等在國外實驗室參與克隆和研究相關疾病基因中,先后在《seience》、《cell》、《Nature》等國際權威雜志上以第一作者發表論文。夏家輝相繼邀請他們回國,并于1993年6月請1962年出生的鄧漢湘博士接任了國家重點實驗室主任,自己則任第一副主任和學術委員會主任;1996年請1963年出生的張灼華博士擔任了國家重點實驗室第三副主任,從而順利地完成了新老兩代學科帶頭人的交替。


  一條室訓


  早在1961年,WHO人類遺傳學專家委員會根據人類和醫學遺傳學的發展,提出了在醫學院校開設醫學遺傳學課程的建議。當時,國內對摩爾根學說是持批判態度的。夏家輝等根據人類遺傳學的發展及其對醫學的重要性,遵循科學發展規律,在教務長何鴻恩支持下,于1976年編寫了我國第一本《醫學遺傳學講座》教材,率先在我國醫學院校開設了《醫學遺傳學》課程。1973年,他們開設了遺傳咨詢門診;1978年在學校創建醫學遺傳學教學和研究機構,開始招收人類與醫學遺傳學碩士生、博士生。1981年在衛生部林佳媚司長的支持下,夏家輝與李麓蕓等合作研究并向全國推廣了現已被我國醫學細胞遺傳學界作為常規技術廣泛應用的“湖南方法”,以及用絨毛、羊水細胞為材料在妊娠2~5個月內完成染色體病宮內診斷的技術。他們先后為全國各省、市培訓了182位臨床細胞遺傳學工作者,使我國醫學界較早地消化、吸引和應用了當代人類與醫學細胞遺傳學新技術,接受了這一學科發展的最新知識與理論,從零開始在全國范圍內建立起了“臨床細胞遺傳學”這一嶄新的學科,夏家輝也成為這一新學科的公認的奠基者。“責任、正直、良心”是夏家輝領導的實驗室室訓,夏家輝教育青年將個人的興趣、前途與祖國、人民、中華民族的振興融為一體,把醫學遺傳學國家重點實驗室建成真正能代表國家參與國際競爭的科研機構。


  為了在基礎研究中奪取“世界第一”,1991年9月到1995年10月那4年中,夏家輝一度率領研究室的10多位研究生和技術人員,每周工作7天,每天工作12小時以上。他還曾進行過lO多次封閉作業,所有人員吃、住都在實驗室里,以集中精力解決實驗中的一些技術難題。終于從1995年12月開始,他們利用“國際人類基因組項目”所提供的資料,開展了在計算機上克隆疾病基因的研究,并成功地獨創了“基因家族――候選疾病基因克隆”的基因克隆方法。迄今為止,他們利用該方法,先后克隆了M6ba等8個基因,得到了國際上的承認,并在國際基因庫登記。


  1998年3月,他們克隆出間隙連接蛋白β-3(GJB3)基因后,經過染色體原位雜交將其定位在1號染色體短臂3區4帶。隨后,他們篩選了42個相關疾病家系,并從浙江和湖南的兩個耳聾家系中發現了基因突變,從而確定了間隙連接蛋白B-3(GJB3)口基因為神經性耳聾的疾病基因。1998年5月28日,他們將自己撰寫的《人類間隙連接蛋白beta-3基因突變導致顯性遺傳的聽力減退》論文向國際權威雜志《NatureGenetis》投稿。論文經過4個月的審查、修改,終于得到了國際上的承認,發表在《NatureGenetics》1998年12月期刊上。該刊還專此發布了新聞及其評論。國際同行專家們指出:湖南醫科大學中國醫學遺傳學國家重點實驗室夏家輝等的這一發現,無疑為細胞通訊的重要性提供了依據。神經性耳聾基因的克隆將為臨床開展基因診斷、進行生育指導以防止神經性耳聾基因向下一代傳遞,以及開展基因治療和藥物治療的研究等打下了堅實的基礎。


  這一成果來之不易,意義重大。它是國內克隆出的第一個人類遺傳病疾病基因,也是國內克隆出人類遺傳病疾病基因第一家。對此,人們無不投來贊嘆的目光。由國家教育部和香港著名實業家李嘉誠先生設立的首屆“長江學者成就獎”開評時,教育部組織45位兩院院士對全國26所高校推薦的49名候選人進行了初審,然后又邀請楊振寧、朱光亞等國內外著名科學家組成評審委員會。專家們經過嚴格評審,又一致把一等獎100萬元獎給了夏家輝小組。科研人員在興奮之余卻并未被勝利沖昏頭腦,他們深深懂得:科學無止境,只要肯登攀。為迎接知識經濟時代的到來,他們又開始了新的拼搏,向著新的目標進取。


  一種與眾不同的脾氣


  在生活中,夏家輝是一個脾氣直爽的人,喜歡實話實說。用他的話說就是“科學工作者只尊重事實,講求實事求是。”也正因為他的這種性格,讓他的婚姻染上了傳奇色彩。在湖南師大讀書期間,一次討論他人團的問題,同學們都為他“擺功”。輪到陳鳳瓊,她直言不諱地指出夏家輝還應該在三個方面加以改進。夏家輝笑著說:“知我者陳鳳瓊也。”后來陳成了夏家輝的夫人。夏家輝喜歡別人直言不諱的指出他的缺點,同時,他對別人也從不虛偽的恭維。


  在一次黨的支部民主生活會上,討論一個人的入黨問題,與會者紛紛說這個人的好話。當時還是入黨積極分子的夏家輝也列席會議,他在會快開完的時候冒出幾句:這次會議,我感覺沒有什么收獲,毛主席都有缺點,他怎么就沒有缺點了呢?生活會在尷尬中收場。事后領導找到夏家輝了解情況后說:“說的都對,場合不對。”


  在一次研究生的面試中,有3名學生參加面試,但是只能錄取2人。于是夏家輝出了一道題:讓學生使用顯微鏡觀察一些細胞材料的結構。其中一名學生一邊觀察,一邊用筆記錄觀察到的東西。夏家輝于是錄取了前一名學生,然后告訴第三名學生,科學研究是不能存在“可能”的,是就是,不是就不是。


  對于搞科研,夏家輝有自己獨特的見解,他認為要出成果,一個重要的方法就是要多扯談。


  “憑教科書指導實驗,得出的結論與人家至少有5~6年差距;看人家的科研計劃標書受到啟發,相差至少有2~3年;到別人的實驗室后有新的想法,相差1~2年;可你與別人扯談里得到的思維火花,往往都是最新的信息。”


  夏家輝舉例,他從事基因克隆研究,好幾次都是慢人家一拍而沒能取得突破性進展。一次夏家輝到北京開會,一位專家說,你不能老是這么失敗下去啊,你到底有沒有關注互聯網上有關最新的技術進展啊?


  說者無意,聽者有心。回到長沙,夏家輝馬上用微機進行研究,速度大大加快了,并于1998年在本土上克隆出第一個遺傳病疾病基因。


  在夏家輝看來,科研工作者要扯談交流,還應該在輕松的環境中交流,這樣相互之間才沒有那么多防備。他甚至笑稱可以喝點酒,酒后沒準能講出點新東西。


  但夏家輝對學生卻很是嚴厲:“第一年你們必須很好地學習,第二年,如果我說錯了,你們能指出來,就說明你們進步了;如果第二年、第三年,我錯了,你們也錯了,那你們是最沒用的,最沒有希望的‘家伙’!”


  “科學研究只有世界第一,只有金牌,沒有銀牌、銅牌。”這就是夏家輝一直以來的執著追求。他用這份熱情使我國的醫學遺傳學躍上了世界水平,造福著人類。

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